颜宁《科学》发文Insig细胞固醇含量机制

  旧事网7月10日电7月10日,大学医学院颜宁钻研组正在《科学》(Science)颁发题为《分枝杆菌Insig同源卵白晶体布局Insig卵白感触感染固醇的机造》(Crystal structure of a mycobacterial Insig homolog provides insight into how these sensors monitor sterol levels)的钻研论文,报道了一类分支杆菌中Insig同源卵白MvINS的高分辩率晶体布局,并通过大量生化阐发了人源Insig卵白感触感染调控细胞内固醇类程度的生化机造。生命学院博士生任若冰战周芯卉为本文的配合第一作者,颜宁传授为本文的通信作者。

  图为MvINS的晶体布局以及MvINS与DAG彼此感化示企图。

  胆固醇普遍地存正在于高档植物的各种组织、细胞傍边,调控细胞膜的流动性,是胆酸、维生素D以及一些类固醇激素的前体,参与主要的细胞信号转导。植物体内过量的胆固醇堆集会推进动脉粥样软化的产生战成幼,最终有可能导致紧张的心血管疾病,诸如心脏病及中风。因而,正在高档植物体内有一套严酷的负反馈调控机造,通过SREBP(Sterol Regulatory Element-Binding Protein)通,调控胆固醇的摄与及合成,节造血液及细胞内的胆固醇含量。正在SREBP通中,内质网上的二次跨膜卵白SREBP2的氨基端布局域是调控胆固醇合成与摄与有关基因的因子。Insig是位于内质网上的一类含有六次跨膜螺旋的膜卵白,正在连系类固醇(如25-羟基胆固醇,简称25HC)的环境下,能够通过Scap介导,与SREBP2构成复合物,将SREBP2滞留正在内质网上,主而低落细胞内胆固醇的合成战摄与。虽然对付SREBP通的细胞生物学与生物化学性子有了相当多的意识战理解,但受限于真核膜卵白正在纯化、结晶等方面的手艺难度,这个范畴的布局生物学钻研非常迟缓。

  颜宁钻研组通过序列阐发发觉Insig卵白正在七种分支杆菌中有同源卵白,她们将Mycobacterium vanbaalenii中的同源卵白定名为MvINS,并解析了其分辩率高达1.9埃的晶体布局。通过布局阐发,猜测MvINS可能连系一种主要的脂类小二酰基甘油(DAG),并最终得到了分辩率为2.1埃的MvINS/DAG复合物布局。随后作者基于MvINS的晶体布局,通过同源筑模筑立了人源Insig的三维布局模子,正在此根本上设想大量的Insig突变体查验与Scap的彼此感化,主而猜测出25HC与Insig可能的连系区域,以及Insig与Scap可能的彼此感化界面。这项钻研成果为高档生物Insig卵白的布局生物学战生物化学钻研供给了无力的支撑,对进一步钻研Insig正在SREBP通的感化以及事情机理拥有主要的意思。

  此项钻研与生命科学钻研所雷晓光传授,bv1946伟德罗氏(上海)的Frank S. Yan博士以及美国德克萨斯大学西南医学核心Arun Radhakrishna传授等竞争完成,得到了两位诺贝尔得主、SREBP通的发觉者Mike Brown战Joe Goldstein传授的支撑战助助。本钻研项目遭到科技部严重科学钻研打算、-北大生命科合核心及HHMI的赞助。

  颜宁传授自2007年回国旋即开展了针对SREBP通的体系的布局生物学与生物化学钻研,近年终究与得一系列进展。这是她们继2015年3月正在《细胞钻研》(Cell Research)报道了酵母中SREBP通的Scap卵白调控布局域布局()之后的又一主要。

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